【最新更新日　：　2020年03月14日土曜日】

２０２０年の読書履歴（№1）

★ 評価は、私の独断と偏見でつけたもので、読んだ時点で「ん、これは良かった！」と思った本です。
　　本そのものの良し悪しとはまったく関係ありません。☆はイチ推し、◎は、おすすめの本です。

№	了月	書籍名	著者	出版社	評価	コメント＆抜き書き
2	20.02	アポトーシスとは何か	田沼靖一	講談社現代新書	☆	はじめに・私たちの血液の細胞や肝臓の細胞も、ある決まったサイクルで、古くなった細胞は新しい細胞に置き換わっている。このとき不要になった細胞や老化した細胞は、アポトーシスによって自ら消えていく。・また、がん細胞やウイルスに感染した細胞などの有害となる細胞も、通常はアポトーシスによって除去されている。・死がくりかえされることによって、生が保たれている。しかも、自死していくための装置は、細胞自身の中に、遺伝子としてセットされているのである。・細胞は、自らの状況を判断して、遺伝子の中に書き込まれている死のプログラムを発動させることによって、死を整然と完結させていく。・このいわば自殺ともいえる細胞の死に方が、アポトーシスと呼ばれるものである。・アポトーシスとは、自己の運命を自らの遺伝子が決定する、細胞の死である。「自己消去」という、細胞に生まれつき備わった基本的な機能の一つであるともいえる。・最近では、アポトーシスの異常が、がんや免疫疾患の発症、AIDS（後天性免疫不全症候群）やインフルエンザなどのウイルス感染症、アルツハイマー病をはじめとした神経変性疾患などの発症に深く関わっていることがわかってきた。 Ⅰ　アポトーシスとは何か細胞の死・私たちの体では、毎日膨大な数の細胞（約四千億個、全細胞約六十兆個の百五十分の一）死んでいる。・血液細胞、皮膚の表皮細胞、小腸や胃の上皮細胞、肝細胞は、数週間から数ヵ月もすれば、新しい細胞にとって替わられる。・この正常な細胞の交替においても、古くなった細胞は、アポトーシスによって消去されている。・多くの種類の細胞が集まって一つの個体をつくりあげている多細胞生物では、その細胞社会の中で、日々細胞死が多くの要因によって引き起こされている。・この細胞死によって、生命は、維持され、守られているのである。ヒトの体は細胞社会である・多彩な生命現象は、細胞内外からのさまざまな情報に応じて、個である細胞が全である個体を認識して調和のとれた機能を果たすことによって成り立っている。アポトーシスとネクローシス・ネクローシス＝壊死は、火傷や毒物、心筋梗塞や脳梗塞などによる虚血（ある時間、血液がほとんど７流れない状態になること）、溶解性ウイルス感染などによって突発的に起こる細胞死である。・組織や臓器でネクローシスが起こると、それが誘因となって白血球が集まってくるため、発熱、痛み、浮腫といった炎症反応が生じる。 Ⅱ　アポトーシスはいつ起こるのか１――生物固有の形づくりプログラム細胞死・プログラム細胞死は、発生過程で、遺伝子に組み込まれたスケジュールによって厳密に進行する画一的な細胞死の現象を表わしている。・これに対して、アポトーシスは絶対的な条件によって決められるものではなく、細胞の置かれている環境、状況や細胞間の相互作用などのさまざまなシグナルを細胞自身が判断して遺伝子の制御に基づいて起こる、かなり可変性を持った細胞死である。カエルの尻尾・水中生活で使っていた器官を取り除きながら、陸上生活に必要な器官をつくりだしていくのは大作業である。・驚いたことに、この作業は、甲状腺ホルモンというたった一種類のホルモンによって制御されている。２――日常の生命現象の中で血液細胞の交替・赤血球は、毎日およそ2×10¹¹個産生されている。・赤血球の寿命は、通常約百二十日である。・このことはまた、毎日、産生されている量（2×10¹¹個）に見合った量の赤血球が死んでいることを意味している。・白血球は、いくつもの細胞の総称であり、細菌などの感染症や喘息などのアレルギーに関与している顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）や、免疫を担当するリンパ球（T細胞、B細胞）そして異物を貪食する単球（マクロファージ）に分けられる。・この中で、体のなかに侵入してきた細菌を殺す役割をしている好中球は、白血球の約五〇パーセントを占めている。・好中球は、通常は四、五日の命しかない。毎日7×10¹⁰個産生されていて、しかもそれに見合った数が毎日死んでいる。皮膚細胞・哺乳類の皮膚は数層の細胞からなっていて、さかんに細胞交替を行なっている。・いちばん下に基底膜があり、その上に表皮細胞の幹細胞である基底細胞がある。・この細胞が、分裂増殖をくりかえして、細胞を一定方向に供給している。・上になるにしたがって細胞は分化していき、最上層の角質層の細胞は最終分化した細胞で、もはや核はなく（脱核し）、ケラチンなどの繊維タンパク質を多く含んだ袋のような細胞となっている（角質化するという）。・そして角質化した細胞はやがて体表面から脱落してゆく。これがアカである。消化管上皮細胞・小腸の内側の表面をおおっている上皮細胞は、三～五ヵ月の周期で新しい細胞に置き替わっている。・小腸の内壁には、一層の細胞層からなる絨毛がぎっしり密生している。この上皮細胞が、小腸の機能である消化・吸収を行なっている。・小腸上皮細胞では、およそ10¹¹個の細胞が毎日つくられるといわれている。・胃の内部を構成している上皮細胞には、塩酸を分泌する細胞や消化酵素であるペプシノーゲンを分泌する細胞があり、それらが個々の役割を果たし終えると、数日で、アポトーシスを起こして死滅し、新しい細胞に替わる。肝臓と腎臓・肝臓や腎臓においても、アポトーシスによる細胞交替がみられる。しかし、これらの臓器では正常の場合は年に一回程度しか細胞分裂が起こらない。免疫系にみられるアポトーシス・免疫とは、細菌やウイルスなどの対外からの異物（外来抗原と呼ぶ、非自己）を自分の生体成分（自己）と区別して排除しようとする生体防御反応である。・この防御反応は、リンパ球が中心になって行っている。・リンパ球は、さらにT細胞とB細胞の二種から成っており、この二つが免疫の主役を果たしている。・私たちの体に、異物が侵入してくると、それに対応できるタンパク質分子（抗体）ができてくる。その抗体をつくるのがB細胞である。・しかし、B細胞だけでは抗体はできない。抗体の種類を指定して、B細胞に交替の産生を指示するのが、T細胞である。 T細胞とB細胞・T細胞もB細胞も、いずれも多能性造血幹細胞から生まれてくる。・T細胞は、その前身の細胞（プレT細胞）が骨髄から血液にのって胸腺に運ばれ、まずそこで成熟する。・T細胞のTは、英語の胸腺 Thymus の頭文字である。・このあいだにT細胞は、自己と非自己を識別する能力を身につける。これを胸腺での「教育」と呼んでいる。・この成熟段階で、T細胞は、無限ともいえる異物（抗原）を認識できる抗原レセプター（T細胞レセプター、TCR）と呼ばれるタンパク質を合成して、細胞表面に出していく。・一つのT細胞は、一種類の抗原を認識する TCR しか合成できない。つまり一種類の抗原しか認識できないのである。・したがって、無限とも言える種類の外来抗原に対処するためには、それだけの数の TCR をもった無数のT細胞をつくることが必要になる。・この数百万種類ともいわれる TCR を用意するために、T細胞の中では、TCR の設計図となる遺伝子をランダムに切り離して再構成することが行われている。・B細胞は、骨髄でまずその前身の未熟なB細胞（プレB細胞）ができ、脾臓やリンパ節などの末梢リンパ臓器に移って成熟する（B細胞のBは骨髄 Bone marrow の頭文字である）。・B細胞も、T細胞と同じように、一つの抗原と特異的に結合するレセプター（免疫ブログリン、Ig ）をもって生まれてくる。体液性免疫と細胞性免疫・免疫反応には、二つがある。・体液性免疫とは、異物（抗原）に対して特異的に結合する抗体（タンパク質）を産生し、抗原を中和したり破壊することによって除去することである。・そのメカニズムは、まず、体内に異物が侵入してくると、マクロファージ（MΦ）などの抗原提示細胞と呼ばれる細胞がそれを捕らえて食べ、小さく分解する。・続いてその抗原分解物（抗原ペプチド）は、主要組織適合性抗原（MHC）というタンパク質と結合して、抗原提示細胞の細胞表面に提示される。・次に、ヘルパーT細胞（Th）と呼ばれるリンパ球のうち、この抗原ペプチドと自己のMHCとを同時に認識でいるT細胞レセプター（TCR）をもったThが、TCRを介して抗原ペプチド‐MHc複合体と結合することによって活性化される。・Thは、分裂増殖して殖えた後に、インターロイキンと呼ばれる種々のサイトカインを合成し分泌できるように分化する。・そしてこのインターロイキンのシグナルに応答してB細胞が活性化される。・B細胞もまた、一つの抗原と特異的に結合するレセプター Ig を持っていて、侵入してきた抗原を捕らえている。・そこに Th が放出したインターロイキンが作用すると活性化され、分裂増殖をくりかえして殖える。・そして、その抗原に特異的に結合できるタンパク質分子（抗体）を産出する、形質細胞と呼ばれる細胞へと分化・成熟していく。・このようにして成熟したB細胞は、一時間に一億個もの抗体を産生するようになるという。・T細胞やB細胞の一部は、将来同じ抗原が入ってきたときに、すみやかに対応できるように、記憶細胞になって、長期にわたり体内に存在する。・抗体分子が抗原に結合すると抗原の働きが中和されたり、抗原が破壊されたりする・抗体の産生が充分に行われ、もう抗体が必要でなくなると、サプレッサーT細胞（Ts）と呼ばれるリンパ球がB細胞の抗体産生を抑える。・その一方で、役目を終えたB細胞は Th からのシグナルが減少することによってアポトーシスの誘導がかかり、消滅していく。・リンパ球にはもうひとつ、細胞傷害性T細胞（CTL）、またの名をキラー細胞と呼ばれる重要な細胞がある。・CTLも、やはりTCRをつかって、がん細胞の表面にMHCにより提示されているがん抗原や、ウイルス感染細胞のウイルス抗原、あるいは移植されてきた細胞の異種抗原を認識すると、攻撃し、殺してしまう。・このように直接細胞同士の相互作用によって異常細胞を排除することを細胞性免疫という。・移植のときに免疫抑制剤をつかうのは、この細胞性免疫の機能を抑えるためである。・アポトーシスは、体液性免疫では、T細胞とB細胞の名から自己に反応してしまう細胞を排除するとき、そして細胞性免疫では、細胞傷害性T細胞によって有害な細胞を排除するときに働いている。・免疫系において、アポトーシスは、なくてはならない重要な役割を果たしているのである。内分泌系とアポトーシス・内分泌系の機能は、外的な環境変化に対して生体内の内部環境を維持することである。これがホメオスタシスとよばれる現象であり、ホルモンが重要なシグナル分子として働いている。・胸腺内のリンパ球は、グルココルチコイドホルモン（ステロイドホルモン）によって、典型的なアポトーシスが引き起されることが知られている。・喘息やアレルギーに対して、過敏な免疫反応に関与しているリンパ球の働きを抑えるために、グルココルチコイドホルモンが使われるが、これによって胸腺内のリンパ球の多くがアポトーシスによって死滅してしまう。・このとき免疫力が落ちて細菌やウイルスに感染しやすくなってしまうので、抗生物質が同時に投与される。・よくこのような病気に対してステロイドホルモンと抗生物質が同時に処方される理由には、実はアポトーシスが関わっているのである。神経系における細胞死・思考や記憶など、高次の活動を担っている脳の神経細胞は、胎内にいる胎児の初期にはさかんに分裂増殖している。・しかし、生まれてからは、新生する能力をもたない非分裂性細胞に変わってしまう。・発生過程が進み成体になると、神経細胞をとりまくグリア細胞が増え、脳内の全神経細胞の九割を占めるようになる。・このグリア細胞は、主に神経細胞を保護する役割を担っている。・グリア細胞は、細胞再生系に属し、細胞交替をする。・生物の発生過程では、余剰に産生された神経細胞のうち、シナプスが形成されなかった神経細胞にアポトーシスによる細胞死が誘発され除去されている。・生涯にわたってすべての神経細胞がずっと生きつづけるのではなく、一定の数が毎日死んでいるのである。・成人したヒトの場合、大脳皮質では、生涯平均で一日に約十万個の神経細胞が死滅しているといわれている。この十万個という数は、脳全体の細胞約一千億個からすると、〇・〇〇〇一パーセントにすぎず、一〇〇年間生きたとしても、合計で四パーセントにしかならない。・これは脳全体からみれば、ほとんど問題とならない量である。しかし、問題を大脳皮質にしぼって考えてみると、少し見方は違ってくる。・この部位には、約百五十億個の神経細胞しかない。すると、十年で約四億個、百年で約四十億個の神経細胞が死ぬことになり、百年たつと、大脳皮質では、実に約四分の一の神経細胞が死んでしまう計算になる。・おそらく、毎日新しいことを学習し、経験する中で、必要な情報を選択し、記憶していく過程で神経細胞死が必要不可欠になっているのだろう。・正常な状態での神経細胞の死以外に、脳虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、薬物、ウイルス感染、ストレスなどによって引き起こされる過度の病的な神経細胞死がある。３――侵略者から体を守る・アポトーシスは、生物個体の発生過程における形態形成や、健康な生体におけるホメオスタシスの維持や生体防御に重要な役割を果たしている。・これらに加えてアポトーシスは、このような生理的な条件下でのみ起こるのではなく、さまざまな病理的な要因らよって引き起こされる。・たとえば、放射線の照射や熱といった物理的な要因、抗がん剤などの薬物や毒物といった化学的要因、あるいはウイルス感染のような生物学的要因があげられる。放射線と熱・細胞が放射線を受けると、放射線のエネルギーは、細胞の構成部分の約七〇パーセントをしめる水に吸収され、活性酸素が生じる。この活性酸素によってDNAが損傷を受ける。・傷害が軽度の場合は、細胞に備わっているDNA修復酵素によって修復されるが、損傷が大きく、修復できない場合は、アポトーシスが誘発されて細胞は死滅する。・紫外線の場合は直接DNAに損傷が起こり、その程度によって、修復されるか、あるいは細胞ごと取り除かれるかの経路をたどる。・熱の場合、高温では火傷が起こり、ネクローシスによって細胞が死ぬ。・しかし、体温より少し高い四十三～四十四度では、アポトーシスが誘発されてくる。これを利用したのが、がんの温熱療法である。・つまり熱をうまく利用することによって、がん細胞にアポトーシスを選択的に誘導させ、自死させるわけである。抗がん剤への応用・がんの化学療法で用いられる 5-フルオロウラシル、シスプラチン、カンプテトシンといった抗がん剤のほとんどは、がん細胞にアポトーシスを誘発するということが、最近、わかってきた。・抗がん剤は、がん細胞が自ら内蔵している自死装置のスイッチを入れさせ、発動させることができ、このことによってがん細胞は死んでいくのだ（自殺するのだ）、ということが見出されたのである。・これまでに開発されている抗がん剤の多くは、正常細胞にもほぼ同じ濃度でアポトーシスを引き起こしてしまう。これが重篤な副作用の原因のひとつとなっている。ウイルスとの攻防・AIDSは、HIVの感染によって、ヘルパーT細胞がアポトーシスで死滅することが大きな原因であることがわかってきた。・T細胞表面に出てくる Fas （ファス）とよばれるレセプタータンパク質がアポトーシスの誘導に関わっていることが示唆されている。・B型およびC型ウイルス性肝炎でみられる肝細胞障害には、細胞傷害性T細胞（CTL）による細胞性免疫がかかわっている。・すなわち、B型およびC型慢性肝炎組織の細胞には Fas が発現しており、これを介してアポトーシスのシグナルがCTLとの相互作用によって入力されることが、アポトーシスを引き起こすのだと考えられている。・インフルエンザウイルスに感染した細胞も、CTLによるアポトーシスの誘導によって、感染細胞ごとウイルスが排除されて病気が治るのだ、と考えられている。・また、感染しても発病しなかった人の場合は、発病前にCTLによって感染細胞がすみやかに除去されたのだと考えられる。・ウイルス感染は、アポトーシスの誘発をもたらすだけではない。まったく正反対の結果、すなわち細胞のがん化を引き起こすこともある。アポトーシスからみた生命現象・死にゆく細胞の側から見てみると、一つ一つの細胞が、細胞社会の中で、自分の役割を果たし終えたり、異常になってしまった場合、自ら死んでいくという共通の機構を発動していることがわかる。これがアポトーシスの機能であり、不必要な細胞の死によって個体の生命が維持されているのである。・また、多彩な機能を持ったアポトーシスの機構が亢進したり、抑制されたりすると、さまざまな病気が引き起される。・アポトーシスがうまく働けば、不要な細胞や異常な細胞が死んでいくことによって、これらをいわば「自然に」消去することができる。・しかし、アポトーシスがうまく動かずに抑制されたり、逆に亢進したりしてしまうと、異常になった細胞が死ななくなったり、あるいは正常な細胞までもが過度に死んでしまうことになる。・アポトーシスは、多細胞生物の基本的な生命現象ばかりだけではなく、さまざまな疾病の発症にも深く関わっている。 Ⅲ　アポトーシスは何のために・アポトーシスの概念は、細胞の内に自らの遺伝子の発現によって制御される自死装置が備わっていることを示している。・アポトーシスという死が、細胞の増殖や分化と同様に細胞に備わった基本機能の一つであり、しかも細胞死によって個体の生命活動が円滑に営まれ、個体としての完全性が保たれている。・すなわち、個としての細胞が全としての個体を認識して、全の完全性を保つこと（生体制御）が、細胞死によってはじめて可能になっている。・そればかりか、ウイルスやバクテリアなどの外敵に侵された細胞や、がん細胞といった内からの敵に対しても、その異常をきたした細胞の中に生来遺伝子として組み込まれているアポトーシスの機構が発動することによって、異常をきたした細胞が自ら消えていくことが明らかになった。・言い換えれば、アポトーシスは生体を守る（生体防御）という重要な働きもしているのである。・アポトーシスの存在意義　生体制御と生体防御の役割を果たすことによって個体の統制を図ることであり、そして究極的には種の保存（遺伝子の存続）に集約できるのではないかと考えられる。・アポトーシスの生理的役割　生体制御――不要細胞の除去　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　異常　　?生物個体の形態形成・・・・・・・・・・・・奇形　　?神経系の確立・・・・・・・・・・・・・・・・・・神経精神疾患　　?内分泌系による恒常性の維持・・・・・・ホルモン異常症　　?免疫系の多様性と特異性の獲得・・・・免疫不全　生体防御――異常細胞の除去　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　異常　　?腫瘍細胞の除去・・・・・・・・・・・・・・・・・発がん　　?自己反応性免疫細胞の除去・・・・・・・・自己免疫疾患　　?ウイルス感染細胞の除去・・・・・・・・・・・AIDS １――生体制御としてのアポトーシス細胞を余分につくるということ・多細胞生物の多くは、一つの受精卵からはじまる壮大な発生過程を経て一個の個体となる。・この発生過程で、受精卵は分裂増殖と分化をくりかえして種々の細胞になっていくが、特定の時期に、決まった場所で、決まった数の細胞が死んでいる。・それによってはじめて生物固有の形や組織、器官が形成されるのである。・この「プログラム細胞死」とよばれる細胞死がアポトーシスの機構により遂行されている。・成熟個体においては、細胞分裂による細胞増殖に見合った数の細胞が、アポトーシスにより日々消去されている。・細胞社会の中でアポトーシスは、細胞分裂と表裏一体をなして、一定の細胞数、組織、器官のサイズを保つ働きをしている。・この平衡が崩れて、〔細胞分裂〕＜〔細胞死〕、あるいは〔細胞分裂〕＞〔細胞死〕のような状態になると、さまざまな病態の原因となる。・アポトーシスは、生体の調和をとるために、細胞レベルでの恒常性を維持する機構として重要な役割を果たしている。形づくりの戦略・生体は、余剰に細胞を生産しておき、不要になった細胞をそれ自身がもつアポトーシスの機構を発動させることによって除去するという戦略をとっている。・アポトーシスは、健康な状態の体の中のいろいろな場所や局面で、不要になった細胞を、ネクローシスのような炎症反応をともなわずにきれいに片づけるという生体制御的な役割を果たしている。２――生体防御としてのアポトーシス事故車に乗るか新車を買うか・生体の中の多くの細胞は、発がん性の物質、放射線、紫外線、あるいはウイルスといったDNAに損傷を与えるものの攻撃を受けている。・しかし、細胞には、DNAが受けた傷を治す機構が備わっている。これを、DNA修復機構という。・この機構によってDNAの傷は修理されるが、完全無欠に修復することはとても難しく、必ずある確率で修復エラーが生じてしまう。・損傷を十分に治すことができない場合には、その異常が蓄積されて細胞の遺伝情報に変化が起き、がん化するなど生体にとって有害な細胞に変わる（変異する）危険性がでてくる。・こういった場合、DNAの傷を治すのではなく、まったく異なる方法として、アポトーシスのスイッチを入れて細胞を自死させる。そう、細胞ごと消去してしまうのである。受精卵とアポトーシス・細胞社会の中で有害となる細胞や、個体そして種の存続を脅かすような異常をきたした生殖細胞は、それを修復するよりも積極的に自死してもらうことによって排除するほうが望ましい。・これらが多細胞生物が進化の過程で獲得してきたアポトーシスのきわめて重要な生体防御的な役割である。・数限りない傷害を受けながらも、多細胞生物が生存し続けていられるのは、この細胞レベルでの高次の修復ともいえるアポトーシスによる防御機構が、細胞自身に備わっているからであろう。３――遺伝子の存続とアポトーシス／アポピオーシス種の保存・多細胞生物が子孫を残して行くためには、同じ個体群からなる種を保存していくことが必要である。・そのためには、まず、体内の細胞社会の中で不要になった細胞を取り除き、個体としての統制を保たなければならない。・そしてさらに、その種の保存に不利となるような異常な細胞が発生した場合、それを個体から除去しなければならない。・それらをもっとも確実に行う手段としてアポトーシス遺伝子が登場してきたものと考えられる。・また、このアポトーシスの機構があることによってはじめて、細胞社会の中で多様な細胞腫を生みだすことも可能になったのだろう。・アポトーシスによる細胞社会の統制がとれるようになり、多細胞生物の個体の生存が保証され、さらに多種多様な細胞の出現が可能となって、多細胞生物の進化が急速に進むことになったのだろう。「アポピオーシス」という「もう一つの死」・高等な多細胞生物の細胞は、子孫を残すための生殖細胞と、個体を維持するための体細胞に分けることができる。・生殖細胞には世代を越えた無限の寿命が賦与され、一方、体細胞には有限の寿命が備わっている。・種（遺伝子）が存続するためには、とくに生殖細胞に起こる遺伝子の異常が子孫に伝わらないようにする必要がある。その方策として出てきたのが、異常な生殖細胞に自ら死んでもらうアポトーシスの機構である。・体細胞は、血液細胞のように新しい細胞に交替できる細胞再生系の細胞群と、神経細胞のように再生できない非細胞再生系の細胞群とにさらに分けられる。・細胞再生系の細胞には動物種に固有な分裂限界（分裂寿命）がある。・一方、非細胞再生系の細胞は、分裂・再生せずに同じ細胞が生き続け、分化した機能を果たしているが、その細胞にも、やはり動物種に固有な分化寿命なるものが刻み込まれている。ヒトではそれは最大限で百二十年くらいである。・細胞再生系の細胞が分裂寿命に近づくことが細胞老化であり、その先にアポトーシスによる死が待っている。・一方、非細胞再生系の細胞の死は、「アポピオーシス（寿死）」という別の概念でくくれる死に方をする。・体細胞には、この二種類の死の機構が生まれながらにセットされている。・そして、相互の細胞死の総和の結果として個体が消去される仕組みになっている。これは新しく生まれてくる個体の生存のために必要なのである。・このような細胞死の機構を、多細胞生物は種の保存（遺伝子の存続）を図る策略として進化の過程で獲得してきたのだろう。・地球上の生物が、その種を問わず、同じ死の機構を採用してきていることをみると、アポトーシスとアポピオーシスによる二重の細胞死の賦与が、遺伝子の存続にとって、もっとも適した機構なのだと考えられる。利己的遺伝子と利他的遺伝子・今日まで多細胞生物が生き残ってきたからくりは、進化の過程で取り込んできたこの細胞死の仕組みにあるといっても、過言ではないだろう。・死があってはじめて生があるのである。・細胞死の生物学的意義に関する研究は、個体の発生から成熟、そして老化過程ばかりでなく、がんなどの遺伝子病をはじめとする多くの病気にもつながっており、生命の根幹にかかわるきわめて重要な意義をもっている。・そしてさらに、人類の永遠のテーマである「死」という哲学的テーマを科学に発展させていく可能性を十分に秘めている。 Ⅴ　アポトーシスと病気１　がんとアポトーシスアポトーシスからがんを考える・がん細胞の特徴は、統制のとれた細胞社会の中で、そのおきてを破って無秩序に増殖すること、自分の持ち場を離れていろいろな場所で増殖すること、そして自分に与えられた分化機能の調節がきかなくなり、いろいろな組織の正常な動きを妨げることであるとされている。・最近になって、がん細胞の異常な増殖能の裏には、アポトーシスの抑制が関わっていることがわかってきた。がんの多段階説・最近になって、がん原遺伝子（正常細胞に存在する遺伝子の中で、細胞のがん化に働く遺伝子の総称。細胞増殖に関係するものが多い。また、変異を起こすとがん化が促進される）の活性化や、がん抑制遺伝子（細胞のがん化に抑制的に働く遺伝子の総称）の不活性化による細胞増殖能の亢進が、がんの原因としてクローズアップされてきた。・そしてこれらの遺伝子レベルからの解析の結果、発がん（がん化）のメカニズムとして以前から考えられていた、イニシエーション、プロモーション、プログレッションの三段階を経るとする多段階説が正しいことがわかったきた。・発がん物質や放射線といったDNAに損傷を起こす要因によって、遺伝子が傷ついたり、その修復過程でエラーが生じたりして突然変異が起きると、それによってがん原遺伝子が活性化される場合がある。これをイニシエーションという。・次に、イニシエーションによって生じた細胞増殖能がさらに促進されるプロモーションの過程がある。ここでは、がん原遺伝子が活性化したまま、細胞の異常な増殖がすすむ（ここではまだ細胞はがん細胞になっていない）。・そして、最終的には、がん抑制遺伝子の不活性化などによって、複数の遺伝子に異常が起こるプログレッションと呼ばれる過程を経て、悪性ながん細胞となっていく。・イニシエーションやプロモーションの刺激によって細胞増殖が起きると、組織は過形成の状態になる。・しかし、通常は、余剰に増えた細胞数を減らそうとして、アポトーシスの機構が働き、異常に増殖してきた細胞は死滅して行くためにがんは起こりにくい。・しかし、アポトーシスにより細胞数が減少してくると、生体で今度は、アポトーシスを抑制して細胞増殖を促進する状態になる。このときにがん化が起こる確率が高くなるのだと考えられている。「アポトーシスを巧妙に回避する仕組みの獲得」・がんの成立には、異常な細胞増殖能の獲得だけでは十分でなく、アポトーシスを抑制することが必要である。がん関連遺伝子の異常・がんの成長はがん細胞の増殖とアポトーシスによる歯止めのバランスによって決まっているのである。放射線療法と温熱療法・放射線照射によって生じる活性酸素ががん細胞にアポトーシスを誘発する引き金となっているためと考えられる。・温熱療法では、患部を四十三～四十四度に加熱することによってがん細胞にアポトーシスが誘発される。・がん細胞に対する作用メカニズムの異なる、温熱と、放射線とを併用すると、両者の欠点が補われて治療効果があがるといわれて・細胞のがん化の原因は、細胞増殖の異常だけではなく、アポトーシスの制御の異常という大きな枠組みの中で考えなければならないということがわかってきた。・これからは、これまでのようながん細胞の増殖を阻害することを主眼とした治療法ではなく、いかにしてがん細胞に選択的にアポトーシスを誘発させるかといった治療法が、新たな目標となていくことだろう。２――免疫とアポトーシス自己と非自己・免疫は、個体内に侵入してくる無数の異物（非自己）を排除する生体防御機構である。・そのメカニズムの根本は、自己と非自己を区別して、個体（自己）の統一性を維持することにある。・今大きな社会問題になっているAIDSも、HIVがT細胞に感染することによって、正常なＴ細胞にアポトーシスが誘発されて死滅することが大きな原因である、一種の免疫不全症である。ＡＩＤＳはどこまでわかったか・ＡＩＤＳは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）がヘルパーＴ細胞に感染することによって引き起こされる、後天性免疫不全症候群である。・その病態は、ヘルパーＴ細胞の異常な減少が原因となる免疫不全に、種々の細菌による感染（日和見感染症）が併発したものだ。・健常人では血液一マイクロリットル（㎕）中に約千個のヘルパーＴ細胞が存在するが、ＡＩＤＳ患者ではそれが数個にまで減少してしまうため、生体の免疫機構が破綻をきたしたしまう。遺伝子治療・遺伝子治療とは、一般に、遺伝子に欠陥を持つ細胞に、正常な遺伝子を導入して機能を回復させることだ。３――神経変性疾患アルツハイマー病をとらえなおす・アルツハイマー病（老年痴呆）は、記憶などの高次機能に必要な大脳領域の神経細胞が早期に変性し、多量に死滅することが原因であるとされている。・最近、この神経細胞死がアポトーシスであるという報告がなされている。 Ⅵ　細胞死の起源細胞を分類する・高等動物の個体を構成している細胞は、まず卵子や精子といった子孫を残すための役割を果たしている生殖細胞と、それ以外に個体の生命を維持するために働いている体細胞の二つに大別することができる。・体細胞の分類 (1)　増殖性分裂細胞群　　　　　　骨髄芽細胞、表皮の基底細胞 (2)　分化性分裂細胞群　　　　　　骨髄細胞、神経芽細胞、筋芽細胞 (3)　可逆性分裂終了細胞群　　　　　　肝細胞、平滑筋細胞、リンパ球 (4)　固定性分裂終了細胞群　　　　　　神経細胞、心筋細胞、赤血球アポトーシスとアポピオーシス・細胞死は、それが遺伝子の発現に基づいて制御されているか否かによって定義するのが本質的である。・この「遺伝子に支配された細胞死」の中にアポトーシスがあり、もう一つのアポピオーシスもこの枠組みの中にくくることができる。・血液細胞や幹細胞のように新生可能な細胞群の死がアポトーシスであり、神経細胞や心筋細胞のように、分裂能力をなくして何十年も生きつづける細胞の生理的な終焉がアポピオーシスということである。・アポトーシスは、生体の中で余剰につくられた細胞や老化した細胞を除去するための生体制御的な役割を果たしている。・さらに、がん細胞やウイルス感染細胞といった生体にとって有害となる異常な細胞を除去する生体防御的な役割も果たしている。・アポピオーシスは、脳や心臓などの非細胞再生系の細胞群に刻みこまれた機能である。・脳や心臓は、個体の寿命を決める代表的な臓器である。そこで、おそらく、このアポピオーシスが、寿命を規定する大きな要因だろうと考えられる。細胞の進化・細胞は、およそ三十八億年前にまず一倍体（遺伝子のＤＮＡが存在している染色体を一組持っている状態）として生まれ、長い年月をかけてかなりあと（約十五億年前）になってから、二倍体（染色体上に父親と母親からくるＤＮＡを一組ずつ、すなわち二組もっている状態）の細胞が現れてきた。・しかし、まだこのとき、細胞は単細胞のままだった。それからさらに五億年を経て、多細胞生物が現れてきた。・つまり、二倍体生物の多細胞化がはじまったのは、およそ十億年前のことであり、それ以前の約二十八億年間は、単に分裂増殖をくりかえし、同じ細胞をつくるだけの一倍体の学習の時代が続いたのである。・一倍体よりなる生物は、すべて単細胞であるが、これはもともとは、大腸菌のような核膜を持たない細胞（原核細胞）でできている原核生物であった。・それが、細胞性粘菌（アメーバ）やミドリムシのように核膜構造をもち、その中にＤＮＡが収納されるようになった細胞からできている真核生物へと進化していったのである。・一倍体の原核生物は、ずっと一倍体であり、無限に分裂をくりかえすため、食物がなくなれば分裂は止まり、死を待つだけとなる。・このように雌雄による遺伝子の交配なしに増殖する（無性生殖という）生物は、ありとあらゆる資源をエサとして、利用して生きる場を拡大している。・しかし、このような無限の増殖能を持っているということは、言い換えれば「常に殖えつづけねばならない」ということであり、エサがなくなれば、自身の存続そのものがあやうくなってしまう。・一倍体でいる限り、いつまでもこの危険は変わらない。・そこで、その恐怖から免れるために、二倍体の真核生物（細胞）になることだったと考えられる。その例が、アメーバやミドリムシである。・真核生物になると、一時的に一倍体から二倍体になるという現象があらわれてきている。・進化が進むにつれ、さらにＤＮＡの量が増え、細胞は大型化していった。・ＤＮＡ量が多くなると、それを複製する時間ばかりでなく、その準備をする時間や分裂のための準備をする時間が必要となり、増殖速度が遅くなる。・そのため、生物にとっては、増殖を制御できるチャンスが増し、さらに遺伝子の損傷などを修復できる時間が確保できるようになり、死滅する危険性を下げることができるようになったと考えられる。・また、エサとして何でも食べるのではなく、特定のエサ（栄養源）に限定するように、代謝系も複雑になってきた。・ここに必須栄養素といったものがあらわれてきて、それがないと増殖できないようになった。これも大きな進化である。・つまり、このことは、その必須栄養素の量をコントロールすることによって増殖の速度をコントロールできるようになったことを意味する。有性生殖の意味・細胞死の遺伝子を獲得した生物のみが、進化の過程で生き残ってきたのだろう。細胞の死なしに生は存在しえない。死の必然性・新たな生命の誕生である受精の段階からすでに細胞死の機構が必要であり、ここにアポトーシスという細胞の消去法が細胞に備わったのだろう。・いや、それどころか、この「死」の機構がなければ、「生」は存続しえないといっても過言ではないだろう。・さらに、元の個体にも必ず死滅してもらうために、個体を消滅させる方法として、アポピオーシスという機構をやはり細胞の遺伝子の中に刻み込んだものと考えられる。・固体は、この二重の細胞死とともに生きている。そしてこの死の機構が組み込まれたことによって、はじめて、生物は進化することが可能になったのではないだろうか。死の機構の獲得・アポトーシスとアポピオーシスをつかさどる死の遺伝子による遺伝子の消去が、種の存続、すなわち遺伝子の存続を可能にしているのである。・死の遺伝子からみれば、生と死は一体化していることになる。・死の遺伝子の目的は、究極的には遺伝子自身の恒続ということになろう。 Ⅶ　細胞死と老化・寿命細胞死と個体の寿命・高等動物における個体の寿命には、細胞再生系の細胞群の分裂寿命と、非細胞再生系の細胞群の分化寿命が密接に関係していると考えられる。・おそらくこの二つの細胞寿命の総和が、個体の寿命を決めているのだろう。 Ⅷ　死から生をとらえなおす「死のある意味」・多細胞生物の細胞死にはアポトーシスとアポピオーシスという二つの細胞死がある。・アポトーシスは、「細胞再生系の細胞に備わった細胞の消去機能」であり、個体の統制を図る役割を果たしている。・アポピオーシスは、「非細胞再生系の細胞に賦与された個体の消去機能」であり、個体の寿命に関わるものである。・この二重の死の機構により、個体は必ず消滅するように仕組まれている。・いずれの死も、生と同様に遺伝子に支配されたものだ。・この遺伝子に組み込まれた死によって生命（遺伝子）の連続性が保たれているのである。個体の死・生命が誕生してから二十億年あまりの間は、大腸菌などのような細菌（バクテリア）の時代が続いていた。・そこは「生と在」だけの世界であり、たんなる細胞分裂により増殖していく、性の介入しない、いわゆる無性生殖によって増える生物の世界であった。・ここでは親や子もなく、生まれてくる子は突然変異でも起こらない限りは、まったく親と同じ生物である。・その意味では死はなかったといえる。・栄養環境さえ整えば、理論的にはいつまでも殖えつづけ、死は起こらないのである。・もしそうなれば、一つの細菌が地球の表面積をおおうのに三週間とはかからないという計算になる。・下等動物のヒドラは、通常は体が成長して大きくなると、体の一部が分離して新しい個体として殖える。・ところが、ある条件下では、雄と雌に分化して有性生殖という方式をとって殖えるようになる。・そうなると、不思議なことに寿命が現れてくる。・性を獲得し、有性生殖をするようになったときに寿命が決まり、死が出現してくる。・有性生殖をする生物は、生殖細胞という特殊な細胞をつくり、同じ種の他の個体のそれと融合して一つの細胞、すなわち受精卵となる。・そしてそこから新たな個体をつくりあげていくという、きわめて複雑な、しかも危ない過程をたどる。・そこに「生 ― 在 ― 滅」の新しい生命サイクルが生まれてきたのである。・個体の生と死は、生まれてから死ぬまでという意味では対極であるが、生あるところに必ず死があるのではなく、性があるところに死があるのである。・すなわち、生と死は共存し、性と死が実は真に裏腹の関係にあるということになる。・多細胞生物が存続するためには、有性生殖をする相手を含む集団、すなわち種が必要である。おわりに・「死」をきちんと科学することによってはじめて「生」を真に理解することができるようになるのではないだろうか。　　――　完　――